Depois de dois anos na Série B, enfrentado na sua maioria adversários de equivalência ou menor alcance considerando estrutura e tradição, mais ainda assim apenas brigando para não cair para Série C, o Esporte Clube Vitória terá neste ano adversários vistos como tradicionais, de orçamento mais robustos e com histórico de títulos na Série A, dificultando o retorno do time baiano. Na última quinta-feira, o Vasco da Gama foi oficialmente rebaixado para a Série B, se juntando a Goiás, Coritiba e Botafogo. Na última rodada do Brasileirão, o time carioca precisava tirar uma diferença de 12 gols vencendo Goiás e secando o Fortaleza diante do Fluminense no Maracanã, porém, venceu apenas por 3 a 2, enquanto o Leão do Pici tomou 2 a 0, desta forma, disputará a segundona pela quarta vez na sua história.
A Série B de 2021 terá seis campeões brasileiros considerando as duas divisões. O Botafogo conquistou o maior torneio nacional em 1968 e 1995, além de ter vencido a segunda divisão em 2015. Já o Coritiba ergueu o Brasileirão em 1985 e a Série B em 2007 e 2010. Outro confirmado na Segunda Divisão, o Goiás já venceu a Série B em duas ocasiões: 1999 e 2012. Já o Vasco tem quatro títulos nacionais (1974, 1989, 1997 e 2000). A equipe carioca ainda venceu a Série B (2009) e ficou duas vezes em terceiro lugar: 2014 e 2016.
O Cruzeiro, que fracassou na edição 2020 após cair pela primeira vez em 2019, é o maior campeão da Copa do Brasil com seis títulos (1993, 1996, 2000, 2003, 2017 e 2018), além disso, conquistou o Brasileiro em 2003, 2013 e 2014. O Guarani é outro membro da Série B que já conquistou o Campeonato Brasileiro. O Bugre levou a taça em 1978, além de ter erguido a Segunda Divisão uma vez, em 1981.
Estão inseridos na competição clubes que vem no crescimento importante como o CSA que não obteve o acesso este ano por erro de arbitragem no empate em 1 x 1 contra o Brasil de Pelotas, além deles, a Ponte Preta, Operário, CRB e até o Sampaio Corrêa serão obstáculos difíceis para terceira trajetória do Leão na divisão intermediaria do futebol Brasileiro.
O Esporte Clube Vitória caiu na edição de 2018 junto com o América-MG, Sport-PE e Paraná Clube. Destes, Sport-PE e América-MG já retornaram para a divisão principal, enquanto o clube baiano se manteve. Já o Paraná Clube agravou a situação caindo para a Série C na temporada passada finalizada apenas este ano.
